Fazy badań klinicznych: jak lek trafia do apteki
W świecie sportu co chwilę pojawiają się „nowe cząsteczki” reklamowane jako przełom. Często jedynym ich atutem są wyniki na myszach albo w małej grupie ochotników. Żeby rozumieć, ile naprawdę wiadomo o danej substancji, trzeba znać drogę, jaką przechodzi każdy lek, zanim trafi na półkę apteki. Redakcja opisuje ją krok po kroku.
Zanim lek trafi do człowieka: etap przedkliniczny
Każdy lek zaczyna się od hipotezy: jakiś receptor, enzym albo szlak sygnałowy wydaje się dobrym celem terapii. Chemicy projektują lub przesiewają tysiące związków, z których tylko niewielka część wykazuje pożądaną aktywność w testach na komórkach. To etap odkrywania, który potrafi trwać latami.
Wybrane kandydaty przechodzą badania przedkliniczne: na hodowlach komórkowych i na zwierzętach. Ocenia się w nich farmakokinetykę (wchłanianie, rozmieszczenie, metabolizm, wydalanie), toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na płodność, potencjał rakotwórczy i genotoksyczny. Badania te prowadzi się według zasad Dobrej Praktyki Laboratoryjnej (GLP).
Wiele substancji odpada już tutaj. Część okazuje się toksyczna dla wątroby lub serca, inne nie osiągają w organizmie odpowiedniego stężenia. Warto pamiętać, że skuteczność u gryzoni nie przekłada się automatycznie na ludzi – różnice w metabolizmie i fizjologii bywają ogromne.
Dopiero gdy pakiet danych przedklinicznych uzasadnia bezpieczne podanie człowiekowi, sponsor może złożyć wniosek o zgodę na badanie kliniczne. W Unii Europejskiej od 2022 roku obowiązuje rozporządzenie nr 536/2014, a wnioski składa się przez wspólny portal CTIS. W Polsce w ocenie uczestniczy Urząd Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych (URPL) oraz komisja bioetyczna.
Faza I i faza II
Faza I to pierwsze podanie leku ludziom. Uczestniczy w niej zazwyczaj od kilkunastu do kilkudziesięciu osób, często zdrowych ochotników, choć w onkologii od razu pacjentów. Celem nie jest sprawdzenie skuteczności, lecz bezpieczeństwa, tolerancji i farmakokinetyki. Dawki zwiększa się stopniowo, pod ścisłą kontrolą medyczną.
Te badania odpowiadają na pytania: jak szybko lek się wchłania, jak długo pozostaje w organizmie, jakie działania niepożądane pojawiają się przy rosnących dawkach i gdzie leży granica tolerancji. Na tej podstawie ustala się zakres dawek do dalszych badań.
Faza II obejmuje już pacjentów z daną chorobą – zwykle od kilkudziesięciu do kilkuset osób. Po raz pierwszy ocenia się, czy lek w ogóle działa, oraz jaka dawka daje najlepszy stosunek korzyści do ryzyka. Często porównuje się kilka dawek z placebo.
To właśnie na etapie fazy II odpada najwięcej kandydatów. Analiza Wonga i wsp. (2019), obejmująca dziesiątki tysięcy badań, pokazała, że prawdopodobieństwo przejścia od fazy I do rejestracji jest niskie i wyraźnie różni się między dziedzinami medycyny – w onkologii jest najniższe.
Faza III i rejestracja
Faza III to duże, zwykle wieloośrodkowe i międzynarodowe badania z udziałem setek lub tysięcy pacjentów. Najczęściej mają charakter randomizowany i podwójnie zaślepiony: ani uczestnik, ani lekarz nie wiedzą, kto otrzymuje lek, a kto placebo lub standardowe leczenie. Pozwala to ograniczyć wpływ oczekiwań na wynik.
Celem jest potwierdzenie skuteczności na tzw. klinicznie istotnych punktach końcowych – na przykład zmniejszeniu liczby zawałów czy wydłużeniu przeżycia, a nie tylko poprawie wyniku laboratoryjnego. Większa liczba uczestników pozwala także wykryć rzadsze działania niepożądane.
| Etap | Typowa liczba uczestników | Główne pytanie |
|---|---|---|
| Przedkliniczny | Komórki, zwierzęta | Czy związek jest aktywny i wystarczająco bezpieczny? |
| Faza I | Kilkanaście–kilkadziesiąt | Czy jest bezpieczny u ludzi i jak się zachowuje w organizmie? |
| Faza II | Kilkadziesiąt–kilkaset | Czy działa i w jakiej dawce? |
| Faza III | Setki–tysiące | Czy korzyści przewyższają ryzyko w szerokiej populacji? |
| Faza IV | Cała populacja leczonych | Jakie są rzadkie i odległe skutki stosowania? |
Po zakończeniu fazy III producent składa dokumentację rejestracyjną. W UE leki innowacyjne rejestruje się najczęściej w procedurze scentralizowanej przez Europejską Agencję Leków (EMA), a decyzję wydaje Komisja Europejska. Inne leki mogą być rejestrowane w procedurach narodowych lub wzajemnego uznania, w Polsce przez URPL.
Cały proces od odkrycia do rejestracji trwa zwykle ponad dekadę. Szacunki DiMasiego i wsp. (2016) wskazują, że łączny koszt opracowania jednego nowego leku, uwzględniający nieudane projekty, sięga miliardów dolarów.
Faza IV: życie leku po wprowadzeniu na rynek
Rejestracja nie kończy obserwacji. Nawet największe badanie fazy III obejmuje kilka tysięcy osób, a działanie niepożądane występujące u jednej osoby na dziesięć tysięcy może ujawnić się dopiero po wprowadzeniu leku do powszechnego stosowania.
Dlatego w fazie IV prowadzi się badania porejestracyjne i system nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii (pharmacovigilance). Lekarze, farmaceuci i sami pacjenci mogą zgłaszać podejrzenia działań niepożądanych – w Polsce do URPL, również przez formularz elektroniczny.
Historia zna przypadki leków wycofanych lub obłożonych ostrzeżeniami dopiero po latach obecności na rynku. Niektóre środki, które dziś funkcjonują w nieoficjalnym obiegu sportowym, to substancje porzucone na etapie badań albo wycofane właśnie z powodu działań niepożądanych.
W fazie IV bada się też nowe wskazania, interakcje i zastosowanie w szczególnych grupach, takich jak osoby starsze czy kobiety w ciąży. Każde nowe wskazanie wymaga jednak osobnych dowodów i zatwierdzenia.
Co to oznacza dla sportowca
Znajomość faz badań pozwala trzeźwo oceniać marketingowe hasła. Gdy o substancji mówi się „badania potwierdzają”, warto zapytać: jakie badania? Na komórkach, na szczurach, na dwunastu ochotnikach czy w dużym randomizowanym badaniu?
- Substancja testowana tylko na zwierzętach nie ma udowodnionego działania ani bezpieczeństwa u ludzi.
- Wyniki fazy I i II nie przesądzają o skuteczności – większość kandydatów na tym etapie odpada.
- Związek, który nigdy nie został zarejestrowany jako lek, nie przeszedł pełnej oceny ryzyka.
- Produkty sprzedawane „do celów badawczych” nie podlegają kontroli jakości właściwej dla leków.
Dobrym przykładem są modulatory receptora androgenowego (SARM). Większość z nich nigdy nie zakończyła pełnego programu badań klinicznych i nie jest zarejestrowana jako lek ani w UE, ani w USA. Mimo to krążą w internecie z opisami sugerującymi sprawdzone działanie, a w sporcie zawodniczym są zakazane przez WADA.
Suplementy diety podlegają zupełnie innym regułom niż leki. W Polsce wprowadza się je do obrotu po powiadomieniu Głównego Inspektora Sanitarnego, bez obowiązku wykazania skuteczności w badaniach klinicznych. Nie oznacza to, że wszystkie są nieskuteczne, ale ciężar krytycznej oceny spoczywa w dużej mierze na konsumencie.
Wnioski redakcji
Droga leku do apteki obejmuje badania przedkliniczne, trzy fazy badań klinicznych przed rejestracją oraz stały nadzór po wprowadzeniu na rynek. Na każdym etapie odpada znaczna część kandydatów.
Wynik badania na zwierzętach czy małym pilotażu to sygnał do dalszych badań, a nie dowód skuteczności i bezpieczeństwa u ludzi.
Ochrona uczestników badań opiera się na Deklaracji Helsińskiej, zasadach Dobrej Praktyki Klinicznej i nadzorze komisji bioetycznych – to standard, którego nie spełniają substancje z nieoficjalnego obiegu.
W kolejnych materiałach opisujemy, jak czytać streszczenie badania naukowego, czym różni się metaanaliza od pojedynczego badania oraz jak działa system antydopingowy w Polsce.
Bibliografia
- Regulation (EU) No 536/2014 of the European Parliament and of the Council of 16 April 2014 on clinical trials on medicinal products for human use. Off J Eur Union. 2014;L158:1–76.
- World Medical Association. World Medical Association Declaration of Helsinki: ethical principles for medical research involving human subjects. JAMA. 2013;310(20):2191–2194.
- Wong CH, Siah KW, Lo AW. Estimation of clinical trial success rates and related parameters. Biostatistics. 2019;20(2):273–286.
- DiMasi JA, Grabowski HG, Hansen RW. Innovation in the pharmaceutical industry: new estimates of R&D costs. J Health Econ. 2016;47:20–33.
- Suvarna V. Phase IV of drug development. Perspect Clin Res. 2010;1(2):57–60.
- International Council for Harmonisation. Integrated addendum to ICH E6(R1): Guideline for Good Clinical Practice E6(R2). Geneva: ICH; 2016.
