Trimetazydyna: mechanizm działania
Trimetazydyna to lek kardiologiczny, który zamiast rozszerzać naczynia czy zwalniać rytm serca, zmienia sposób, w jaki komórki mięśnia sercowego produkują energię. Przez lata była szeroko przepisywana w Polsce, a jednocześnie trafiła na listę substancji zakazanych w sporcie. Redakcja wyjaśnia, jak działa ten lek, w jakich sytuacjach jest stosowany i dlaczego nie jest „suplementem dla serca sportowca”.
Czym jest trimetazydyna
Trimetazydyna jest pochodną piperazyny, stosowaną od lat 70. XX wieku jako lek przeciwdławicowy. W Polsce dostępna jest wyłącznie na receptę, najczęściej w postaci tabletek o zmodyfikowanym uwalnianiu. Należy do grupy tzw. leków metabolicznych, czyli takich, które nie wpływają bezpośrednio na hemodynamikę, lecz na metabolizm komórkowy.
To odróżnia ją od klasycznych leków stosowanych w chorobie wieńcowej. Beta-adrenolityki zmniejszają częstość pracy serca, azotany i antagoniści wapnia rozszerzają naczynia. Trimetazydyna nie obniża ciśnienia tętniczego ani tętna w istotny sposób, dlatego bywa rozważana u pacjentów, którzy źle tolerują inne leki.
Przez długi czas trimetazydynę przepisywano w Europie także w innych wskazaniach – w zawrotach głowy, szumach usznych czy zaburzeniach widzenia pochodzenia naczyniowego. W 2012 roku Europejska Agencja Leków (EMA) przeprowadziła ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka i znacząco zawęziła wskazania.
Lek jest przedmiotem zainteresowania kardiologów jako przykład koncepcji „modulacji metabolicznej” – leczenia niedokrwienia poprzez poprawę wydajności energetycznej komórek, a nie wyłącznie zwiększenie dopływu krwi.
Paliwo serca: kwasy tłuszczowe kontra glukoza
Serce pracuje bez przerwy i zużywa ogromne ilości energii w postaci ATP. W warunkach spoczynku u zdrowego człowieka większość tej energii, według przeglądu Lopaschuka i wsp. (2010), pochodzi z utleniania kwasów tłuszczowych. Pozostałą część dostarcza głównie glukoza i mleczan.
Oba paliwa różnią się wydajnością w przeliczeniu na zużyty tlen. Utlenianie kwasów tłuszczowych daje więcej ATP na cząsteczkę paliwa, ale wymaga więcej tlenu na jednostkę wytworzonej energii. Glukoza jest więc „oszczędniejsza” tlenowo, choć w liczbach bezwzględnych daje mniej energii.
W normalnych warunkach ta różnica nie ma większego znaczenia. Sytuacja zmienia się w niedokrwieniu, gdy dopływ tlenu do części mięśnia sercowego jest ograniczony. Wtedy kwasy tłuszczowe nadal dominują, a utlenianie glukozy jest hamowane. Prowadzi to do gromadzenia się metabolitów, zakwaszenia komórek i zaburzeń gospodarki jonowej.
Z tego wynika logika leczenia metabolicznego: jeśli w warunkach niedoboru tlenu „przestawić” serce z kwasów tłuszczowych na glukozę, każda cząsteczka tlenu zostanie wykorzystana wydajniej, a komórki lepiej zniosą okres niedokrwienia.
Mechanizm molekularny: blokada 3-KAT
Kluczowe badanie Kantora i wsp. (2000), opublikowane w „Circulation Research”, wykazało, że trimetazydyna hamuje mitochondrialny enzym długołańcuchowej 3-ketoacylo-CoA tiolazy (3-KAT). Enzym ten katalizuje ostatni etap cyklu beta-oksydacji kwasów tłuszczowych.
Zahamowanie 3-KAT ogranicza tempo rozkładu kwasów tłuszczowych w mitochondriach. W efekcie, na zasadzie wzajemnej regulacji opisanej jako cykl Randle’a, wzrasta aktywność kompleksu dehydrogenazy pirogronianowej i nasila się utlenianie glukozy. Serce zaczyna czerpać większą część energii z węglowodanów.
- Mniej beta-oksydacji: blokada końcowego etapu rozkładu kwasów tłuszczowych.
- Więcej utleniania glukozy: odhamowanie dehydrogenazy pirogronianowej.
- Mniejsze zakwaszenie: lepsze sprzężenie glikolizy z utlenianiem glukozy ogranicza produkcję protonów.
- Lepsza ochrona komórek: mniejsze przeładowanie jonami sodu i wapnia w niedokrwieniu.
Lek nie zwiększa przepływu krwi przez tętnice wieńcowe. Jego działanie przeciwniedokrwienne wynika wyłącznie ze zmiany metabolizmu w kardiomiocytach. Dlatego może być stosowany razem z lekami hemodynamicznymi, uzupełniając ich efekt.
Opisywano też inne potencjalne działania trimetazydyny, m.in. ochronę błon komórkowych i ograniczenie stresu oksydacyjnego. Ich znaczenie kliniczne jest jednak mniej pewne niż w przypadku głównego mechanizmu metabolicznego.
Wskazania i ograniczenia w medycynie
Po ocenie EMA z 2012 roku trimetazydyna w UE jest zarejestrowana wyłącznie jako lek dodany do terapii w objawowym leczeniu stabilnej dławicy piersiowej u dorosłych, którzy nie są wystarczająco kontrolowani lekami pierwszego rzutu lub ich nie tolerują. Wskazania okulistyczne i laryngologiczne zostały wykreślone z powodu niewystarczających dowodów skuteczności.
W aktualnych wytycznych ESC dotyczących przewlekłych zespołów wieńcowych (Knuuti i wsp., 2019) trimetazydyna figuruje jako jedna z opcji drugiego rzutu. Duże badanie ATPCI (Ferrari i wsp., 2020), obejmujące pacjentów po przezskórnej interwencji wieńcowej, nie wykazało jednak, by dołączenie trimetazydyny zmniejszało częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z placebo.
| Aspekt | Stan obecny w UE |
|---|---|
| Status prawny w Polsce | Lek na receptę |
| Wskazanie | Stabilna dławica piersiowa, jako leczenie dodane |
| Wskazania wycofane w 2012 r. | Zawroty głowy, szumy uszne, zaburzenia widzenia |
| Przeciwwskazania | Choroba Parkinsona i objawy parkinsonizmu, zespół niespokojnych nóg, drżenie, ciężka niewydolność nerek |
| Status w sporcie | Substancja zakazana przez WADA w każdym czasie |
Lek wydalany jest głównie przez nerki, dlatego u osób starszych i z upośledzoną czynnością nerek wymaga szczególnej ostrożności oraz modyfikacji dawkowania zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego. Decyzję o włączeniu i kontynuacji leczenia zawsze podejmuje lekarz.
Warto podkreślić, że trimetazydyna nie jest lekiem „na wzmocnienie serca” u zdrowych osób. Nie ma badań wskazujących, że poprawia ona funkcję zdrowego mięśnia sercowego czy chroni go przed skutkami intensywnego treningu.
Działania niepożądane i trimetazydyna w sporcie
Najpoważniejszym problemem bezpieczeństwa, który skłonił EMA do ograniczenia wskazań, są zaburzenia ruchowe. Trimetazydyna może wywoływać lub nasilać objawy parkinsonizmu: drżenie, sztywność mięśni, spowolnienie ruchowe, zaburzenia chodu, a także zespół niespokojnych nóg. Seria przypadków opisana przez Masmoudi i wsp. (2012) dotyczyła głównie osób starszych. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu, ale nie zawsze natychmiast.
Inne możliwe działania niepożądane to zawroty głowy, bóle głowy, dolegliwości żołądkowe, osłabienie oraz – rzadziej – upadki związane z niestabilnością postawy. Dla osób starszych upadki mają szczególne znaczenie ze względu na ryzyko złamań.
Od 2014 roku trimetazydyna znajduje się na liście substancji zakazanych WADA, obecnie w klasie modulatorów hormonalnych i metabolicznych. Zakaz obowiązuje zarówno w trakcie zawodów, jak i poza nimi. Uzasadnieniem było podejrzenie, że modulacja metabolizmu energetycznego może poprawiać tolerancję wysiłku, a także jej stwierdzane stosowanie przez sportowców. Głośne przypadki dopingowe, m.in. w łyżwiarstwie figurowym, pokazały, że lek wciąż pojawia się w kontrolach.
Wpływ trimetazydyny na wydolność zdrowych sportowców nie został dobrze udokumentowany w badaniach klinicznych. Oznacza to, że zawodnik, który sięga po ten lek, ryzykuje dyskwalifikację i działania niepożądane w zamian za korzyść, której istnienie nie jest potwierdzone. Sportowiec, który z powodów medycznych wymaga leczenia trimetazydyną, musi wystąpić o wyłączenie dla celów terapeutycznych (TUE), w Polsce do POLADA.
Wnioski redakcji
Trimetazydyna działa metabolicznie: hamuje enzym 3-KAT, ogranicza utlenianie kwasów tłuszczowych i zwiększa udział glukozy w produkcji energii, dzięki czemu niedokrwione komórki serca lepiej wykorzystują tlen.
W UE jest lekiem na receptę, zarejestrowanym wyłącznie jako leczenie dodane w stabilnej dławicy piersiowej. Duże badanie ATPCI nie potwierdziło korzyści w zapobieganiu zdarzeniom po angioplastyce.
Ryzyko zaburzeń ruchowych, przeciwwskazania i zakaz WADA sprawiają, że stosowanie jej poza wskazaniami lekarskimi, w tym w sporcie, jest nieuzasadnione.
W kolejnych artykułach omawiamy meldonium i inne modulatory metaboliczne, badania kardiologiczne u sportowców oraz procedurę wyłączeń dla celów terapeutycznych.
Bibliografia
- Kantor PF, Lucien A, Kozak R, Lopaschuk GD. The antianginal drug trimetazidine shifts cardiac energy metabolism from fatty acid oxidation to glucose oxidation by inhibiting mitochondrial long-chain 3-ketoacyl coenzyme A thiolase. Circ Res. 2000;86(5):580–588.
- Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CD, Jaswal JS, Stanley WC. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(1):207–258.
- Ferrari R, Ford I, Fox K, et al. Efficacy and safety of trimetazidine after percutaneous coronary intervention (ATPCI): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;396(10254):830–838.
- Knuuti J, Wijns W, Saraste A, et al. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur Heart J. 2020;41(3):407–477.
- Masmoudi K, Masson H, Gras V, Andréjak M. Extrapyramidal adverse drug reactions associated with trimetazidine: a series of 21 cases. Fundam Clin Pharmacol. 2012;26(2):198–203.
- European Medicines Agency. Assessment report for trimetazidine containing medicinal products (procedure under Article 31 of Directive 2001/83/EC). London: EMA; 2012.
